东说念主类基因组筹商完成20多年来，逾越九成的非编码序列如故未破译的“天书”，是基因组的“暗物资”。近日，浙江大学医学院郭国骥、韩晓平讲授团队在《细胞》发布最新后果，其自主研发的AI生物大模子“女娲CE”（NvwaCE），为破译非编码序列提供了全新的器具。

据悉，女娲CE大模子能从一级DNA序列动身，精确展望脊椎动物基因突变对细胞的表型影响，精度达单细胞级，准确率超90%。此外，它还告捷展望并经试验考据了荒废病镰刀型贫血症的基因调理位点，成为寰宇首例AI筹谋的东说念主类疾病调感性位点。

“通过深度学习，那些东说念主类暂时无法相识的复杂语法，正在被AI学习、默契。”郭国骥就课题最新施展，接受了文呈文记者专访。

单细胞图谱，让AI大模子有了“宏构课本”

东说念主类险些整个具体的生理机能齐依靠卵白质来完成。在东说念主类基因组中，编码序列（对卵白质进行编码，径直抒发为卵白质）仅占1-2%，剩下的98%齐口角编码序列（不会径直抒发为卵白质，包含调控序列）。

这98%的非编码序列，在很长一段时刻内无法被相识。连年来，跟着AI发展和生物学筹商的深入，科学家们发现，这些序列对基因的抒发调控，有可能被解读。

“生命科学筹商长期以‘还原论’为主，也即是科学家会将某个表型还原到某个基因，筹商它的调控和功能。但过问调控序列，这种智力就行欠亨了。”郭国骥解释，非编码序列有一套复杂精密的“语法系统”，决定了哪个基因在何时、何地、以何种强度抒发。每一个调控序列的碱基，齐可能在不同时间、不同类型细胞中饰演不同变装。因此，用传统敲除考据的智力，就像盲东说念主摸象。

2020年，郭国骥团队完成了小鼠和东说念主类细胞图谱的一系列责任，他们开动念念考从生物的一级DNA序列寻找细胞图谱的编码模式。那时，传统学界并不睬解。“凭什么一级DNA序列就会决定终极表型？”但郭国骥觉得，生物的表不雅、表型等复杂神志之“因”，深植于DNA序列自己。从一级DNA序列动身，筹商生物表型，远比径直筹商生物表型特征之间的计划更能找到实质端正。

传统表型检测外貌、身高、指纹之类的宏不雅表型。郭国骥则将之概述到单细胞级别的分子表型。“单个细胞内部的分子是什么？咱们测的是这种‘莫得偏见’的分子表型。”

为此，团队在传统的ATAC测序时刻上自主研发出超高奢睿度、超高通量的单细胞级测序时刻UUATAC-seq，使测序奢睿度在表面上普及了4倍，通量普及了10到100倍，不错在单日内高效绘图一个物种整个类型细胞核中的染色质可及性图谱。以此为基础，团队科学家绘图出涵盖哺乳类、鸟类、两栖类、爬行类、水生类五大类脊椎动物的单细胞图谱数据集。

通过筹商范式改变获取高质地的数据，是这个团队的中枢科研上风地点。据先容，海外许多顶尖的基因组AI模子，比如近日Deepmind团队预发表的AlphaGenome，齐是基于ENCODE技俩进行数据老师。由于该数据集年代久远、最长已逾越20年，其涵盖的基本是“群体细胞”“器官细胞”或者在体外培养的“细胞系”数据，存在区分率低、不同类型细胞搀和的问题。用这么的数据集老师AI，好比用一册内容模糊、搀和的课本教会生。

相较而言，女娲CE的老师集号称“宏构”，所少见据在归并时刻圭表下产生，精度达到单细胞级别，数据杂音更少，有高度的可比性与皎皎性。

“不错说，咱们为AI提供了迄今收尾最符合学习基因调控语法的老师集。”郭国骥说。

更高精度带来惊东说念主发现：“生命语法”比DNA序列自己更保守

与依赖无数数据、超长扫描窗口（读长）的生物深度学习算法不同，女娲CE接纳多任务框架、超短扫描窗口，径直学习从一级DNA序列到生物体整个类型细胞表型的映射相关。“AI学到了一些咱们东说念主类暂时无法相识的复杂端正。”郭国骥说，通过这种端正，就能让基因组的“暗物资”启齿语言，进而展望基因突变带来的后果。

借助女娲CE，以500碱基对（简称bp）的“短窗口”进行分段扫描，团队发现，在亿万年的演化长河中，脊椎动物的基因“调控语法”比其核苷酸序列自己更为保守。

“这意味着，在进化经过中，即使物种的某段调控序列和夙昔已竣工不同，但它们最终哄骗的功能依然近似。”郭国骥说，这一发现对达尔文进化论中的“立时突变”漠视了辗转补充：脊椎动物的基因组突变并非竣工立时，适者生计并非只是依靠环境筛选，还有一套深入的内在调控语法拘谨着进化经过。“任何跳出这套语法的突变，可能胚胎齐无法造成。它在接受当然选拔前，就被生命底层的逻辑淘汰了。”

这一发现自己，也成为了女娲CE算法的辗转构成部分，让它领有超高泛化材干。女娲CE能够从基因组序列动身，展望未经老师物种的细胞染色质可及性蓝图，并一次性展望了包括东说念主、猴、牛、猪、马、羊、熊猫七个物种的单细胞调控原件蓝图。

女娲CE的认真发表，也意味着中国科学家团队在AI基因组大模子研发的赛说念上已先东说念主一步。团队暗示，计划数据和模子自己，将会一说念开源。

寰宇首例AI展望基因位点告捷，征战基因调理新旅途

要知说念，好多遗传性疾病、荒废病，齐是因为细胞的表型出奇。以往，当科学家们试图通过基因剪辑技能调理这些疾病，只可通过“神农尝百草”的阵势，不停尝试，尝试几百、上千次齐不算多的。然而，有了AI，就不错阐明出奇表型特征，让AI展望哪些基因位点最有可能让表型归附平时。

针对镰状细胞病，女娲CE就展望出了调理关节位点：胎儿血红卵白基因HBG1-68:A>G。这是一个全新的、从未被记载过的位点。进一步试验败露，该位点在基因剪辑后能够已毕胎儿血红卵白抒发量的显耀普及，这亦然科学家初度在东说念主类细胞中考据了基因组AI展望的功能性位点。

除了“女娲”，还有“华佗”“神农”……郭国骥坦言，他偏疼用中国传统传闻为我方的算法定名，这既是对传统文化的问候，也奉求了一种但愿。“AI大致最终会越过东说念主类，向着‘神性’发展，就像传闻中的女娲抟土造东说念主，帮咱们相识乃至创造生命，处罚东说念主类的难题。”

（均受访者供图）

郭国骥团队的下一步筹商，是构建假造细胞，将调控元件模子与集会模子、卵白质结构模子等模块整合，创造出“数字小鼠”乃至“数字东说念主类”。有了这么的“数字生命”，科学家就不错高效进行假造试验，测试基因突变的影响或筛选疾病药物和调理位点，从而大幅裁减研发周期、遏抑资本，并极大减少试验动物的使用，让翌日的临床考试更安全、更精确。

业余时刻，郭国骥照旧一位歌者。他创作的歌曲《生命》中，有这么一句歌词：“六合广宽无尽尽，却不足她的罕有……该怎样解开基因的密锁，该怎样理清神经的集会，万里长征寻寻觅觅，春去秋来高下求索。”那张调色盘般的封面图，正来自2020年他在《当然》发表的寰宇第一份全面的东说念主类细胞图谱。

为生命求索，中国科学家从未停驻前进的脚步。